内容来源：上海新华医院听力眩晕中心 陈坤
先天性小耳畸形（microtia）是因胚胎发育时期第一、二鳃弓发育异常引起的外、中耳畸形，表现为单侧或双侧外耳、中耳甚至内耳的发育畸形，常伴随颌面部及身体其他部位或器官的畸形或发育异常。我国的总体发病率约为5.18/万，报道显示60.4%的病例为多发畸形，3.1%的病例确诊为综合征，主要有Branchio-oto-renal、Treacher Collins、CHARGE综合征等。为了提高对综合征型先天性小耳畸形的认识，本文拟将该类型的临床表现及基因突变研究综述如下。
听觉系统的胚胎发育：在人类胚胎发育过程中，机体的不同构架均由六对咽弓（ＰＡⅠ-PAⅥ）分化发育而来。外、中耳源自PAⅠ和PAⅡ之间的间叶细胞，之后向神经嵴细胞（NCCs）迁移。其中外耳于胚胎的第6周开始在第一鳃沟背部末端分化发育，而耳廓起始于PAⅠ和PAⅡ的6个胚端融合部，并几经分化转移，在胚胎的第20周定植于成人的正常部位。中耳源自于神经嵴间叶细胞，上皮细胞和其下层的间叶细胞之间有序的相互作用对中耳的发育有重要的作用。动物实验表明，抑制某些基因可以阻碍外耳、中耳不同部位的发育，如基因Eya1、Prx1、FGF8和Hoxa2等，这些基因的表达产物有的是信号通路的重要分子，有的为细胞分化、发育和迁移的关键调节蛋白，其任何一项的表达异常均可出现不同程度的耳畸形或发育异常。
综合征型小耳畸形的基因学研究
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Branchio-oto-renal综合征(Branchio-oto-renalsyndrome，BOR)，BOR又称腮耳肾综合征，是一种常染色体显性遗传病，国外报道的发病率为1/40000，该疾病的主要临床表现为外耳畸形、耳聋、耳前凹陷、肾畸形、腮部瘘管、外耳道狭窄，少数患者常伴有耳前缀生物、泪道发育不良、短腭、颌后缩、腭裂、面神经功能障碍等。根据目前的文献报道，在家族性及散发病例中BOR主要由EYA1、SIX1、SIX5基因突变导致。该综合征患者中EYA1突变的占到40%，而SIX1、SIX5突变的比例较少。EYA1属于EYA家族中的转录辅助因子，目前在BOR患者中共发现超过80个突变型，而SIX1、SIX5均属于SIX家族，其表达的同源异型蛋白具有与DNA结合的同源域和蛋白质交互区域，并与EYA1特异性结合构成复合体，进而影响EYA1的活性。该复合体称为为EYA-SIX-PAX复合体，在胚胎发育时期，尤其在耳、肾等器官中具有很高的表达量，其中任何一个基因的突变均可导致生物个体的表现型异常。
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Treacher Collins综合征(Treacher Collinssyndrome，TCS)，TCS又称为下颌、面骨发育异常，为常染色体显性遗传病，常有家族史或为散发，国际上的发病率约为1/50000。该综合征的主要临床表现是面骨发育不良、先天性小耳或重度耳畸形、小颌畸形、睑裂、下眼睑缺损、耳聋及腭裂等。研究显示TCS的致病基因为TCOF1，目前共发现超过120个突变型。TCOF1编码一种名为Treacle的核蛋白，该蛋白可影响核糖体DNA的转录。在鼠体内的研究表明TCOF1的低水平表达可加速神经上皮细胞的凋亡，导致神经嵴祖细胞的减少，进而影响神经嵴细胞向颌面部组织的发育。
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CHARGE综合征是一种常染色体显性遗传病，通常为散发，国外资料报道的发病率为1/10万-1.2/10万。该综合征的主要临床特征是眼组织缺损、后鼻孔狭窄、外耳畸形、面神经功能障碍；次要临床特征是生殖器发育不良、个体发育迟缓、心脏畸形、口面部缺损、面部特征异常（如突出的前额、平鼻）等。目前较为明确的突变基因是CHD7，报道显示超过75%的CHARGE综合征患者具有CHD7基因突变。CHD7基因的表达产物是一种DNA螺旋链的特异性结合蛋白，该蛋白在胚胎发育早期染色质重塑、DNA解链、RNA双螺旋、组蛋白脱乙酰作用等ATP依赖性生化反应过程中发挥关键作用，研究证实CHD7在中枢神经系统、内耳、咽弓神经嵴发育过程中具有重要作用。
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Nager综合征，也称为肢端、面骨发育异常，是一种罕见的散发病，绝大多数为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，其面部特征与TCS相似。常见的临床特征为眼睑下垂、睑裂、颧骨发育不良、双侧传导性聋、外耳畸形和（或）外耳道狭窄、腭裂、软腭缺失、小颌畸形、肢（指）端发育不良等，极少数患者伴有气道障碍。该疾病被认为是基因异常导致的颌面部发育障碍，目前发现的突变基因是染色体2q远端的重复、染色体X和染色体9的部分易位及染色体1q近端的缺失。研究发现大部分该综合征的患者有SF3B4基因的突变及功能的丧失，进一步的研究证实SF3B4基因编码一种高度保守的蛋白质SAP49，该蛋白质在胚胎早期的鳃弓部位mRNA剪接及成骨细胞的信号通路中具有重要作用。
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Lacrimo-auriculo-dento-digital(LADD)综合征，也称为Levy-Hollister综合征，是一种罕见的常染色体遗传病。该疾病主要影响泪腺系统、骨系统及听觉系统，常见的临床特征是较低位置的杯状耳、四肢畸形、耳聋（神经性、传导性或者混合性）、少泪或无泪、口感等。目前发现的致病原因为编码FGFR2、FGFR3、FGF10的基因突变，研究证实这些受体或调控因子在胚胎时期耳的发育过程中，尤其在FGF信号通路中具有关键作用。
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Oculo-auriculo-vertebralspectrum(OVAS)，即眼、耳、脊柱发育不良，又称半面短小综合征，多数病例为散发，具体病因不明，可能为环境因素、母体因素、药物等共同影响，其遗传方式尚存争议，国际上报道大致发病率为1/3500-1/45000不等，其中Gorlin等报道的1/5600发病率具有较大的参考意义。OVAS常见的临床表现为单侧面部短小、下颌骨发育异常、面神经功能障碍、耳畸形（小耳、无耳、耳前缀、听骨缺失、外耳道狭窄）、眼球皮样囊肿、脊柱发育不良等，部分病人出现心脏畸形。国际上目前对于OVAS的基因筛查未找出明确的致病基因，Huang等对一个患有OVAS疾病的家系进行全基因组筛查未发现之前认为能导致OVAS的基因SALL1和TCOF1有任何突变。但DosSantos等曾报道过一个伴有心脏畸形的OVAS患者有染色体22q11.2部分缺失。
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Oculo-auricularsyndrome(OA),即眼耳综合征，该疾病为常染色体隐性遗传，发病率不详。常见的临床表现为眼畸形、白内障、耳垂发育不良、外耳道狭窄、鼓膜畸形等。多数患者的前庭功能正常，中耳和内耳的医学影像结果无异常。基因定位发现HMX1为该疾病的致病基因，突变的HMX1导致耳部表达的转录因子功能异常，实验发现该基因有26个核苷酸长度的片段缺失。
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Klippel-Feilsyndrome(KFS)是一种罕见的散发的常染色体显性或隐性的遗传病，特征性的临床表现是以颈部短小为主要特征的脊柱畸形，外耳畸形、听骨链畸形、内耳畸形、腭裂、上眼睑部分缺损等常伴随出现。GDF6被认为是该种综合征的致病基因。
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Walker-Warburgsyndrome(WWS)，该综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要特征为脑、眼和耳的畸形，常见的临床表现为脑水肿、视网膜发育不良、外耳道缺失、伴有低位畸形耳的面部畸形等。截至目前已发现该疾病的数个致病基因，较常见的是POMT1和POMT2，具体的致病机制不详。
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此外，部分基因的缺失或活性降低亦导致小耳畸形的发生，如国外曾报道一个患有先天性小耳畸形的家族大部分成员中有Hoxa2基因的突变,该家族成员出现了双侧小耳畸形、无耳蜗、轻到重度聋等症状，证明Hoxa2功能的缺失可致听觉系统的发育异常。国外曾有人敲出小鼠的Hoxa2基因，发现出生的小鼠均有腭裂及耳的发育异常。
总之，先天性小耳畸形是一种环境及基因因素共同导致的发育异常，一些基因对胚胎时期的颌面部及听觉系统的发育起至关重要的作用，但并不能说明某些基因的突变是先天性小耳畸形发生的唯一因素，事实证明先天性小耳畸形是一种多因素、多基因遗传、环境与个体因素共同作用的复杂的先天性疾病。
虽然具有综合征的先天性小耳畸形患者只占总体中的很少一部分，但了解一些常见综合征的临床表现对于明确诊断及后续的基因诊断及优生优育具有重要的意义。
新华医院听力障碍及眩晕诊治中心是上海市儿童听力障碍诊治中心，国家项目人工耳蜗植入定点手术医院，卫生部新生儿听力筛查培训基地，卫生部助听器验配师培训机构，临床听力学培训基地，新华-渥太华听力言语障碍诊疗中心；是华东地区规模最大、技术最全面的听力中心之一。
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